Az emberi genom megmentése a spekulációtól. Egy tudományos és politikai kaland története

A legutóbbi időben felhalmozott genetikai tudás hatalmas értéket képvisel a biológia és az orvosi kutatás számára. Éppen ezért csak elkötelezett tudósok összefogásán múlt és múlik, hogy az emberiség génállománya nem került eddig "privatizálásra" – azaz magánlaboratóriumok tulajdonába.

A genomot, minden emberi lény fejlődésének kiindulópontját kiaknázásra váró lehetőségnek kellene tekintenünk, nem pedig kényszerűségnek. Sokan tartanak mégis attól – s nem is alaptalanul -, hogy azok az információk, amelyeket DNS-ük rejt, ellenük kerülhetnek felhasználásra. A biztosítók például szeretnék, ha engedélyeznék számukra, hogy felhasználhassák azoknak a genetikai teszteknek az eredményeit, amelyeket ügyfeleikkel végeztetnének el, mielőtt eldöntenék, hogy egyik vagy másik szerződést megkössék-e, vagy éppen elzárkózzanak előle. A munkaadók, ha a törvény megengedné, a jövőben mindazok alkalmazását megtagadhatnák, akik előzetesen nem vetik alá magukat bizonyos genetikai teszteknek. Mindezt azonban nem szabad elfogadnunk.

Az újságok egyébként csalódást keltenek, amikor szalagcímekben áradoznak a genetikai kód kínálta "csodákról", ami, úgymond, "minden betegséget megszüntethet", miközben az emberek évről évre továbbra is szenvednek a ráktól, a szív-érrendszeri betegségektől vagy az aggkori elmegyengeségtől.

A legutóbbi időben felhalmozott genetikai tudás mindazonáltal valóban hatalmas értéket képvisel a biológia és az orvosi kutatás számára. Ezért fontos, hogy a humán genom első vázlatának, "piszkozatának" közzététele1 – amelyet 2000. június 26-án világszerte üdvözöltek – elvezessen a génszekvencia végleges és teljes verziójához, hogy minden kutató mielőbb hozzáfoghasson felhasználásához. A géntérkép – 2003-ra várható elkészülése után – a tudományos kutatók számára folyamatos adattárként és viszonyítási pontként szolgál majd.

Vajon a Humán Genom Program kihat-e a jövőben táplálkozási szokásainkra és életmódunkra? A nyugati társadalmakban mindenesetre hatalmas kereskedelmi hasznot remélnek tőle; felmerül bennem olykor a rémkép, hogy az emberek majd géntípusuk alapján választják ki, melyik étterembe menjenek…

Reálisabban: a következő tíz esztendő folyamán újfajta eljárásmódok megjelenése várható a ma még nehezen kezelhető betegségek gyógyításában. Vegyünk egy példát, amelynek tanulmányozása jelenleg zajlik a Sanger Intézetben. A Mike Stratton által vezetett kutatócsoport a rákos daganatokat vizsgálja, hogy megállapítsa, ezek genetikai szempontból miben különböznek az egészséges szövetektől. Sokszor ugyanis könnyebb elpusztítani egy beteg sejtet, mint kezelni, és a genetikai információk segíthetnek abban, hogy felderítsük a rákos sejtekben azokat a specifikus célpontokat, amelyekre a kezelést irányíthatjuk, hogy szelektív módon semmisíthessük meg őket, ezáltal csökkentsük a mellékhatásokat, és javítsuk a gyógyulás arányát.

 

 

Myriad – monopólium az emlőrák kezelésére

 

A genom térképezése fantasztikus előrelépést jelent az emberi test sejtszintű megismerésében. E megismerési folyamatnak azonban jelenleg nem a végén, hanem csupán a kezdetén tartunk; egyelőre nem ismerjük sem a legtöbb gén összetételét, sem pedig a helyét vagy idejét annak, ahogyan proteinok formájában megnyilvánulnak. A genom önmagában nem elegendő ennek megértéséhez, hanem csupán olyan "szerszámos dobozt" jelent, amely mindannyiunk rendelkezésére áll. A következő lépés: az összes gén felfedezése, lokalizálása, jelentésük megértése, s különösen hatásmechanizmusaik elemzése.

1995 novemberében Mike Stratton kutatócsoportja, amely akkor a brit Rákkutató Intézetben (ICR) dolgozott, az emlőrák egyik általuk vizsgált fajtájában olyan mutációt fedezett fel, amely, úgy tűnt, a BRCA2 nevű génnel hozható összefüggésbe. A genom azon területének térképezése, amely e gént körülvette, alig két hete készült el, amikor a kutatócsoport megerősítette a mutáció létezését, hozzátéve, hogy további öt másikat is talált. Mike Stratton igyekezett a felfedezést mielőbb leközölni a Nature-ben, miközben az utolsó pillanatig megpróbálta titokban tartani munkatársai előtt. Elővigyázatossága dacára az Utah államban működő, amerikai Myriad vállalatnak sikerült elegendő információhoz hozzáférnie ahhoz, hogy a szóbanforgó gént lokalizálni tudja, és Mark Skolnick, a magánvállalkozás tudományos igazgatója, szabadalmaztatási kérelmet nyújtott be rá – egy nappal a cikk publikálása előtt…

Hogy a felfedezett mutációk ne válhassanak kereskedelmi kiaknázás tárgyává, az ICR szabadalmaztatásuk mellett döntött. A Myriad azonban magának követelte a BRCA2 gén egésze felfedezésének szerzőségét, csakúgy, mint a BRCA1 génét, amelyet elsőként az ő kutatói klónoztak. A cég orvosi kutató laboratóriumot nyitott, s miután a szabadalmi oltalmat megkapta, azzal fenyegetőzött, hogy bíróság elé citál minden olyan – az Egyesült Államok területén működő – laboratóriumot, amely e gének egyikét használja fel az emlőrák szűrésére. E politika a Myriad számára lehetővé teszi, hogy az egyetlen, ilyen szűrést végző laboratórium legyen (amit 2500 dollárért végez el), illetve ő engedményezze más laboratóriumok részére az eljárás egyszerűsített verzióinak szabadalmi jogait (amelyek tesztjéért mintegy 200 dollárt kér).

A Myriad tesztjeinek egyike viszont az ICR által felfedezett BRCA2 mutáción alapul, egy olyan mutáción, amely nagyrészt a közép- és kelet-európai származású zsidók körében lelhető fel. "E mutáció jelenléte az askenáz zsidók között alkotta eredeti cikkünk vezérfonalát – magyarázza Mike Stratton. – Azt mondhatjuk tehát, hogy ma az Egyesült Államokban a Myriad egy általunk felfedezett mutációról állítja ki számláit." Amit a szintén askenáz származású Mike Strattonnak meglehetősen nehéz lenyelnie.

Ilyenformán tehát a Myriad a két BRCA gén szűrésén alapuló vizsgálati tesztek tulajdonosaként lép fel, s ez jelentősen növeli az egészségügy költségeit. Ráadásul, amikor majd a kutatás eljut odáig, hogy feltárja, milyen módon felelős a BRCA1 és 2 gén a tumorok növekedéséért, a tudósok új terápiás eljárásokat dolgozhatnak ki. A Myriad azonban az egyetlen olyan vállalat lesz, amely ezeket az eljárásokat a piacon forgalmazhatja…

A Humán Genom Program, e nagyszerű vállalkozás folyamán mindvégig szembe kellett nézzünk a kutatási eredmények tulajdonjogának kérdésével. A Myriad agresszív fellépése 1995-ben előrevetítette a kereskedelmi profit és a szabadalmi jogok jelentőségét, még ha akkoriban ennek minden következményével nem is számolhattunk. Világos volt, hogy a tudósok nemzetközi közösségének el kell köteleznie magát aziránt, hogy a humángenom- szekvenciával kapcsolatos információkat hozzáférhetővé teszi a nyilvánosság számára – ha el akarja kerülni, hogy ezen információk elterjedése különböző magánvállalkozásokkal kötött egyezségek szeszélyének legyen kiszolgáltatva.

Nemzetközi találkozót szerveztünk, hogy megállapodjunk a feladatok elosztásában és az adatok kezelésének normáiban. A Bermudákon megtartott találkozó rendkívül konstruktívnak bizonyult (a helyszín – az Egyesült Államokhoz közeli brit szigetek – kiválasztása előre vetítette az általunk művelt tudományterület bekapcsolódását a nemzetközi politikába). Első ízben fordult elő, hogy a diszciplinánkhoz tartozó kutatók kötöttségek nélkül cserélhették ki gondolataikat. A program hordereje együttműködésre kötelezett bennünket; senki sem remélhette ugyanis, hogy képes lehet egyedül elvégezni az egész géntérképezést. Ezért mindenki felírta egy darab papírra a genomnak azt a területét, amelyet kutatni szándékozott, majd minden párhuzamosságot kiküszöböltünk.

Akkoriban nem dolgoztunk ki semmilyen mechanizmust az előzetes eredmények közzétételére; a nyilvános adatbázisok csak végleges adatokat fogadtak el. Kiderült azonban, hogy a berendezéseink által előállított szekvenciavázlatok befejezetlen változatukban is hasznosak lehetnek más kutatók számára valamely gén lokalizálása, vagy egy hipotézis igazolása szempontjából. A Sanger Intézetben úgy döntöttünk, honlapunkon mind a humán, mind a fonálféreg-genomra2 vonatkozó összes meglévő adatot közzé tesszük, hogy mindenki letölthesse magának, s felhasználhassa arra, amit hasznosnak vél. Egyedüli kikötésünk az volt, hogy a felhasználás során az információk előzetes jellegét tegyék nyilvánvalóvá, s hogy a publikációkban tüntessék fel az adatok eredetét.

A Bermudákon el kellett fogadtatnunk az adatok szabad forgalmának elvét, ami nélkül senki nem bízhatott volna meg a másikban. Teljes egyöntetűség elérése eléggé valószínűtlen volt, minthogy a jelen lévő kutatók egy része, mint például Craig Venter3 , már kapcsolatban állt kereskedelmi cégekkel, s várható volt, hogy ellenzi, hogy minden információt ellenszolgáltatás nélkül közre adjunk. Ennek ellenére […] sikerült közös nyilatkozatot elfogadnunk. A Wellcome Trust, kutatóközpontunk főszponzora, megőrizte annak a fehér táblának a fotóját, amelyre három pont lett felírva:

  • a több mint ezer bázisból álló szekvenciák összetételének automatikus nyilvánosságra hozatala (lehetőleg 24 órán belül);
  • a befejezettnek nyilvánított szekvenciák haladéktalan közzététele;
  • a cél: a kutatás és a fejlesztés érdekében szabad hozzáférés a közszférában a teljes genomszekvenciához, s ezáltal a lehető legtöbb előny elérése a társadalom egésze számára.

 

 

Felfedezés vagy találmány?

 

Amikor Bob Waterstonnal, a Saint-Louis-i Washington Egyetem kutatójával és más kollégáinkkal e charta szerkesztésén munkálkodtunk, Michael Morgan pénzügyi csoportok képviselőivel találkozott, hogy támogatásukat kérje kezdeményezésünkhöz. Az elfogadott dokumentum azóta, "Bermudai Elvek" néven – kisebb módosításokkal -, valamennyi jelentős, közpénzekből finanszírozott géntérképezési projekt számára referencia gyanánt szolgál.

A szabad hozzáférés és az azonnali közzététel elve azt jelenti, az adatokat a világ valamennyi biológusa használhatja és átalakíthatja, hogy azután segítségével új – akár szabadalmaztatott – találmányokat hozzon létre. Maga a szekvencia azonban, miután a köznyilvánosságban, a maga eredeti formájában közzétételre került, nem szabadalmaztatható. Hallatlan öröm volt tapasztalni, milyen sokan egyetértettek abban, hogy a genomszekvenciát az "emberiség közös örökségének" kell tekinteni. E kifejezés azután 1977-ben, az UNESCO világkongresszusán bekerült "Az emberi genomról és az emberi jogokról szóló egyetemes nyilatkozat" egyik cikkelyébe.

A XX. század folyamán szakadék keletkezett a természettudományok és a bölcseleti diszciplínák között. A természettudományokat általában nem tekintik már a kultúra részének. Ennek egyik oka az egyre erősödő fogalomzavar tudomány és technika között, illetve az előbbinek az utóbbi érdekei alá rendelődése. A tudósok arra kényszerülnek, hogy elért eredményeiket a kereskedelmi hasznosításnak rendeljék alá, anélkül, hogy számot vetnének döntésüknek a társadalom egészére gyakorolt következményeivel.

A genomszekvencia azonban felfedezés, nem pedig találmány. Mint bármilyen hegység, zuhatag stb., természeti objektum, amely létezett már – nem előttünk, persze, de kétségtelenül azelőtt, hogy létezéséről tudomást szereztünk. Számomra a Föld közvagyon, s még ha korlátokat létesítünk is rajta, helyesebb, ha senkinek sem válik tulajdonává. Ha valamely régió nagyobb jelentőségre tesz szert, mert arrafelé a táj különlegesen szép, vagy mert ritka fajok lakják, ebben az esetben mint közös értéket kell védelmeznünk.

Természetes, hogy mindig is vitatkozni fogunk a magán-, illetve a köztulajdonú földek közötti szükséges egyensúlyról, mint ahogyan vitázunk használatukról is. E probléma azonban, amikor a humán genomról van szó, sokkal élesebb formában vetődik fel, hiszen mindannyian magunkban hordozzuk annak személyes és egyedi másolatát. Senki sem képzelheti magát valamely gén tulajdonosának, mert ez egyszersmind azt jelentené, hogy az én egyik génemnek is tulajdonosa. És senki nem tehet olyan kijelentést sem, hogy "rendben, osszuk el génjeinket", mert mindannyiunknak mindegyik génre szükségünk van. A szabadalom, persze, a szó szoros értelmében nem jelenti valamely gén tulajdonjogát, ám jogot ad arra, hogy másokat megakadályozzak abban, hogy a szóbanforgó gént bármilyen kereskedelmi célra felhasználják.

Véleményem szerint, a génekkel kapcsolatos törvényi és tulajdonjogi megszorításokat szigorúan csak azokra az alkalmazásokra szabad korlátozni, amelyeken a kutató a konkrét találmány fázisában dolgozik. Mert bármely más kutató másfajta alkalmazás mellett dönthet, ami szükségessé teheti a hozzáférést ugyanehhez a génhez. Márpedig humán gént feltalálni – nem lehet. Meg kell őrizni tehát a génekre – betűsorrendjükre, funkciójukra stb. – vonatkozó tudás versenyen kívüli jellegét. Végül is részben nem azért hozták-e létre a szabadalmak rendszerét, hogy ösztönözze a versenyt? Ezen túlmenően: egy-egy gén legnélkülözhetetlenebb alkalmazási területei gyakran hosszú kutatási folyamat végén, az első, egyszerűbb felhasználásoktól távol születnek meg. Vagyis nemcsak elvi kérdésről van szó.

2000 márciusában például, a Human Genome Sciences (HGS) társaság bejelentette, hogy szabadalmi jogot szerzett a CCR5 génre, amely a sejtfelszín egyik receptoráért felelős. Abban az időben azonban, amikor a társaság szabadalmi kérelmét előterjesztette, nem volt tisztában vele, mire is szolgál ez a receptor. A szabadalmi oltalom megadása még meg sem történt, amikor az egyik, állami forrásokból finanszírozott kutatócsoport, amely az amerikai Nemzeti Egészségügyi Intézet (NIH) megbízásából dolgozott, felfedezte, hogy egyes személyek, akiknek CCR5 génje hibás, természetes rezisztenciát mutatnak a HIV-fertőzéssel, az AIDS vírusával szemben. Másként fogalmazva: úgy tűnt, a CCR5 gén az egyik olyan "bejárati kapu", amely lehetővé teszi a HIV-vírus behatolását a sejtekbe. Amint a HGS hírét vette a felfedezésnek, kísérletekbe kezdett, s ezek eredményeként megerősítette a génnek ezt a szerepét, majd megszerezte rá a szabadalmi védettséget is. A társaság magának követelte e gén bármely felhasználásának tulajdonjogát. Ezáltal felhasználói licenceket adhatott el gyógyszerek és vakcinák kifejlesztését végző farmakológiai vállalatoknak. Kérdés: ki állt eredetileg az újítás mögött? A vállalat, amely a véletlen folytán ráakadt a génre? Vagy pedig azok a kutatók, akik felfedezték, hogy bizonyos személyeknek, akik a HIV-vel szemben rezisztensek, ez a génjük hibás?

 

 

Amikor a szabadalom akadályozza a tudományos kutatást

 

William Haseltine, a HGS főnöke úgy véli, hogy a szabadalmak ösztönzik a fejlesztést az orvosi kutatásban, s hogy a CCR5 szabadalma elősegítheti újfajta eljárás vagy oltóanyag létrehozását. Ezzel szemben az amerikai egyetemi laboratóriumok kutatói körében végzett vizsgálat azt mutatja, hogy közülük sokan lemondanak bizonyos gének kutatásáról, attól való félelmükben, hogy csillagászati összegű royaltiet kell megfizetniük, vagy bíróság elé citálják őket.4

Az Egyesült Államokban a genetikai szabadalmak kiadására vonatkozó irányelvek tisztáztattak; hogy kiküszöböljék a leginkább spekulatív célzatú szabadalmi kérelmeket, e direktívák a "hasznosság" fogalmát most némileg szigorúbban határozzák meg, mint korábban – a felhasználásnak immár "szubsztanciálisnak, specifikusnak és hitelt érdemlőnek" kell lennie. Ennek ellenére továbbra is adnak ki szabadalmakat génszekvenciákra, arra hivatkozva, hogy ezek felhasználhatók például mint orvosi szondák egyes betegségekért felelős gének felderítésére. A szabadalmakkal kapcsolatos európai direktíva, amelyet az Európai Parlament 1998-ban elfogadott, azt hangsúlyozza, hogy valamely szekvenciát vagy szekvenciarészt csak akkor lehet mint "az anyag összetevőjét" szabadalmaztatni, ha sikerült in vitro újra létrehozni – például egy baktériumban klónozni, ami egyike azoknak a módszereknek, amelyeket a géntérképezés céljából meghonosítottunk. Ezt a fajta érvelést mindig is abszurdnak tartottam: egy gén lényege ugyanis az információ – a szekvencia -, s attól, hogy másfajta alakban lemásoljuk, semmi sem változik. Olyan ez, mint ha valaki egy bőrkötésű könyvet kiad zsebkönyv-formátumban, s azért, mert a kötés különböző, a könyv tulajdonosának tartja magát.

A humán és más génekre vonatkozó szabadalmi kérelmek száma immár meghaladja a félmilliót, s több ezer szabadalmat adtak ki. A genetikai szabadalmak kérdése azonban továbbra is összetett és zavaros. Az Egyesült Államokban a Szabadalmak és Bejegyzett Védjegyek Hivatala azt az álláspontot vallja, hogy a gének szabadalmaztathatók. A legutóbbi reform életbelépése előtt még olyan fragmentumokra is adtak ki szabadalmi oltalmat, amelyek egyedüli hasznossága a "genetikai szonda"-jelleg. Az Európai Szabadalmi Hivatal valamivel szkeptikusabb, az Európai Unió 1998-ban mégis úgy döntött, hogy kifejezetten engedélyezi szabadalmak kiadását a génszekvenciákra. Több tagország, köztük Franciaország, ellenezte ezt a direktívát. Más országoknak, mint például az Egyesült Királyságnak viszont az a véleménye, hogy a szabadalmak kérdésében liberálisabb megközelítést kell érvényesíteni, hogy az európai ipari vállalatok versenyképesek maradjanak az amerikaiakkal.

Illúzió azt gondolni, hogy jelenleg akár morális, akár jogi argumentáció segítségével el lehetne érni valamilyen méltányos megoldást. Hogy megakadályozhassuk a génszekvencia magánérdekek szerinti felparcellázását, nyilvánossá kellene tenni: ezáltal – a szabadalmi hivatalok szóhasználata szerint – "elsőbbségi" (prior art) státust kapna, s mint ilyen, nem lehetne szabadalmaztatni. Ez az, amit a Humán Genom Programba tömörült laboratóriumok alkotta nemzetközi konzorciumnak sikerült elérnie a szekvencia vázlatával kapcsolatban. Most a lécet szeretnénk magasabbra állítani: a lehető legtöbb információt nyilvánossá tenni – nem csupán a génszekvenciákról, hanem ezek funkcióiról is.

Egyesek javasolták, hogy húzzunk demarkációs vonalat az élő (amelyet nem lehetne szabadalmaztatni) és az élettelen között (amelyet lehetne). Bár megértem aggodalmaikat, s magam is úgy vélem, hogy az élő dolgokat sürgősen nem-kereskedelmi értékűvé kellene tennünk, mégis úgy gondolom, hogy ez a fajta különbségtétel nem igazolható. A biológiát és a kémiát elválasztó árok fokozatosan betemetődik, s ezért e distinkció egyre kevésbé tartható. Vajon el kell-e fogadnunk a szabadalmi oltalmat a transzgenikus egerekkel vagy bizonyos gyapotfajtákkal kapcsolatban? Nem, természetesen, de nemcsak azért nem, mert ezek az élet különböző formái; a mélyebb ok az, hogy ezeket az élő szervezeteket nem találtuk fel, hanem csupán felfedeztük specifikus módosulásaikat, amelyek fogékonyabbá tesznek (egereket) a rákkal, vagy ellenállóvá (a gyapotot) a parazitafertőzéssel szemben.

A biológia jövője nagymértékben a bioinformatika előrehaladásától függ, attól a kutatási területtől, amely numerikus formában mindenféle biológiai adatot összegyűjt, hogy az élőt megpróbálja a maga teljességében vallatóra fogni, s ebből levonja a megfelelő következtetéseket. Az adatokhoz való széles körű hozzáférés révén, e diszciplína lehetővé teszi a kísérleti biológusok számára, hogy eredményeiket integrálják, s a többi kutató munkájával összekössék. Ahhoz, hogy ez a tudományos szempontból izgalmas és orvosilag is eredményekkel kecsegtető vállalkozás sikeres legyen, az alapadatoknak bárki számára elérhetőknek kell lenniük, hogy mindenki szabadon értelmezhesse, módosíthassa és továbbíthassa őket (…). A tudományos kérdések túlságosan komplexek ahhoz, hogy felaprózva, korlátozott mennyiségű adatok ismeretében közelítsünk hozzájuk, ráadásul úgy, hogy az adott kérdés megközelítéséhez a kulcs mindig valamilyen magánvállalkozás birtokában van.

Nyugati társadalmaink jelenleg a magántulajdonba vetett hit erősödésének időszakát élik – a közjóval, a közérdekkel szemben. Mégis minden arra mutat, hogy a piaci verseny alapján képtelenek vagyunk értelmes, kollektív döntéseket hozni. A profit csábítása kis híján a genom – mindannyiunk közös DNS-kódjának – privatizálásához vezetett – s ennek veszélye továbbra is fennáll. A program nyilvános jellegét védelmezők állhatatosságának köszönhetően a humángenom-szekvenciát sikerült egy nyílt és szabad biológiai információrendszer alapjává tennünk, amelynek segítségével páratlan ütemben gyarapíthatjuk ismereteinket. Ez az, ami az emberiségnek elidegeníthetetlen öröksége.

 

(Fordította: Lugosi Győző)

Megjelent a Le Monde diplomatique 2002. decemberi számában.

 

 

Jegyzetek

 

1 Azaz az emberi génkészlet kémiai szerkezetének meghatározása, vagy másként fogalmazva: az emberi DNS-lánc teljes nukleinsav-bázissorrendjének leírása. A Humán Genom Programról magyar nyelven lásd a Természet Világa c. folyóirat ismeretterjesztő írásait, különösen: Orosz László: "A Humán Genom Program: nem géntérkép, hanem az ember genetikai kódja", 131. évf. 9. sz., 2000. szeptember; Raskó István: "Az emberi 'öröklődés kézikönyve'", 131. évf. 11. sz., 2000. november. (A ford.)

2 A Caenorhabditis elegans, 1 mm hosszú fonálféreg – fejlődési fázisait a szerző hosszasan, sejtről sejtre tanulmányozta – az első olyan élőlény volt, amelynek géntérképe teljes egészében elkészült. (LMd szerk.)

3 Craig Venter: az Institute for Genomic Research alapítója, majd a Celera Genomics nevű magánvállalkozás alapító tulajdonosa. Utóbbi bejelentett célja a humán genom teljes betűsorrendjének desifrírozása és az eredmények szabadalmaztatása. A Humán Genom Program és a Celera Genomics végül, erős politikai nyomásra, 2000. június 26-án egyszerre jelentette be a genomszekvencia első vázlatának elkészültét. (LMd szerk.)

4 Anna Schissel, Jon Merz és Mildred Cho: "Survey confirms fears about licensing of genetic tests", Nature, vol. 402, 1999. 118.